Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi abans de la gira 1 Jinsong 1 – El nou 1, 2
【Resum】 El vidre de borosilicat és un material d'embalatge i un contenidor de solució àmpliament utilitzat a la indústria farmacèutica.Tot i que té les característiques d'alta resistència, com ara una resistència suau, a la corrosió i al desgast, els ions metàl·lics i els grups silanols continguts en el vidre de borosilicat encara poden interactuar amb els fàrmacs.En l'anàlisi de fàrmacs químics mitjançant cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC), el vial d'injecció típic és el vidre de borosilicat.En investigar l'efecte dels vials de vidre HPLC de tres marques sobre l'estabilitat del succinat de solifenacina, que és un compost alcalí feble, es va trobar que l'adsorció als fàrmacs alcalins existia en els vials de vidre produïts per diferents fabricants.L'adsorció va ser causada principalment per la interacció del grup amino protonat i silanol dissociatiu, i la presència de succinat la va promoure.L'addició d'àcid clorhídric podria desorbir el fàrmac o afegir una proporció adequada de dissolvents orgànics podria evitar l'adsorció.L'objectiu d'aquest document és recordar a les empreses de proves de drogues que prestin atenció a la interacció entre els fàrmacs alcalins i el vidre, i reduir la desviació de les dades i el treball d'investigació de la desviació causada per la falta de coneixement de les característiques d'adsorció de les ampolles de vidre a el procés d'anàlisi de fàrmacs.
Paraules clau: succinat de solifenacina, grup amino, vials de vidre HPLC, adsorbir
El vidre com a material d'embalatge té els avantatges de suavitat, fàcil eliminació i resistència a la corrosió. Corrosió, resistència al desgast, estabilitat del volum i altres avantatges, de manera que s'utilitza àmpliament en l'aplicació farmacèutica.El vidre medicinal es divideix en vidre de sodi calci i vidre de borosilicat, segons els diferents components que conté.Entre ells, el vidre de soda calç conté 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;El vidre de borosilicat conté 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O i K2O i 2% ~ 4% Al2O3.El vidre de borosilicat té una excel·lent resistència química a causa de l'ús de B2O3 en lloc de la majoria de Na2O i CaO
Per la seva naturalesa científica, va ser escollit com a recipient principal per a la medicina líquida.No obstant això, el vidre de boronSilicone, fins i tot amb la seva alta resistència, encara pot interactuar amb els fàrmacs. Hi ha quatre mecanismes de reacció comuns de la següent manera [1]:
1) Intercanvi iònic: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ al vidre experimenten intercanvi iònic amb H3O+ a la solució, i hi ha una reacció entre els ions intercanviats i el fàrmac;
2) Dissolució del vidre: el fosfat, l'oxalat, els citrats i els tartrats acceleraran la dissolució del vidre i provocaran siliciurs.i Al3+ s'allibera en solució;
3) Corrosió: l'EDTA present a la solució del fàrmac (EDTA) es pot complexar amb ions divalents o ions trivalents del vidre
4) Adsorció: hi ha un enllaç Si-O trencat a la superfície del vidre, que pot adsorbir H +
La formació d'OH- pot formar enllaços d'hidrogen amb determinats grups del fàrmac, donant lloc a que el fàrmac s'adsorbeixi a la superfície del vidre.
La majoria de productes químics contenen grups amines feblement bàsics, quan s'analitzen fàrmacs químics amb cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC), el vial de mostreig automàtic HPLC d'ús habitual que està fet de vidre de borosilicat i la presència de SiO- a la superfície del vidre interactuarà amb el grup amina protonada. , permetent que la densitat del fàrmac disminueixi, els resultats de l'anàlisi seran inexactes, i el laboratori OOS (Out of Specification).En aquest informe, el succinat de solifenacina de fàrmac bàsic feble (pKa és 8,88[2]) (la fórmula estructural es mostra a la figura 1) s'utilitza com a objecte d'investigació i la influència de diversos vials d'injecció de vidre de borosilicat ambre al mercat en l'anàlisi de fàrmacs. s'investiga., i des d'un punt de vista analític trobar una solució a l'adsorció d'aquests fàrmacs sobre vidre.
1.Part de prova
1.1 Materials i equips per a experiments
1.1.1 Equipament: Agilent d'alta eficiència amb detector UV
Cromatografia líquida
1.1.2 Materials experimentals: l'API de succinat de solifenacina va ser produït per Alambic
Pharmaceuticals Ltd. (Índia).L'estàndard de solifenacina (99,9% de puresa) es va comprar a USP.El fosfat dihidrogen potàssic de grau AR, la trietilamina i l'àcid fosfòric es van comprar a Xilong Technology Co., Ltd. Es van comprar metanol i acetonitril (tots dos de grau HPLC) a Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Es van comprar ampolles de polipropilè (PP) a ThermoScientific (EUA) i ampolles de vidre HPLC ambre de 2 ml es van comprar a Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. i Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (a continuació s'utilitzen A, B, C). representar diferents fonts de vials de vidre, respectivament).
1.2 Mètode d'anàlisi HPLC
1.2.1 Succinat de solifenacina i base lliure de solifenacina: la columna cromatogràfica ésphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Amb tampó de fosfat (peseu 4,1 g de fosfat dihidrogen potàssic, peseu 2 ml de trietilamina, afegiu-lo a 1 L d'aigua ultrapura, remeneu-lo per dissoldre-ho, utilitzeu àcid fosfòric (es va ajustar el pH a 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) com la fase mòbil,
Figura 1 Fórmula estructural del succinat de solifenacina
Figura 2 Comparació de les àrees màximes de la mateixa solució de succinat de solifenacina en vials de PP i vials de vidre de tres fabricants A, B i C
la temperatura de la columna era de 30 ° C, el cabal era d'1,0 ml/min i el volum d'injecció era de 50 ml, la longitud d'ona de detecció és de 220 nm.
1.2.2 Mostra d'àcid succínic: utilitzant YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, columna de 3 µm, tampó fosfat 0,03 mol/L (ajustat a pH 3,2 amb àcid fosfòric)-metanol (92:8) com a fase mòbil, flux velocitat d'1,0 ml/min, temperatura de columna 55 °C i el volum d'injecció era de 90 ml.Els cromatogrames es van adquirir a 204 nm.
1.3 Mètode d'anàlisi ICP-MS
Els elements de la solució es van analitzar mitjançant un sistema Agilent 7800 ICP-MS, el mode d'anàlisi era el mode He (4,3 ml/min), la potència de RF de 1550 W, el flux de gas de plasma era de 15 L/min i el flux de gas portador. era d'1,07 ml/min.La temperatura de la sala de boira era de 2 ° C, la velocitat d'elevació/estabilització de la bomba peristàltica era de 0,3/0,1 rps, el temps d'estabilització de la mostra era de 35 s, el temps d'elevació de la mostra era de 45 s i la profunditat de recollida era de 8 mm.
Preparació de la mostra
Solució de succinat de solifenacina: preparada amb aigua ultrapura, la concentració és de 0,011 mg/ml.
1.4.2 Solució d'àcid succínic: preparada amb aigua ultrapura, la concentració és d'1mg/mL.
1.4.3 Solució de solifenacina: dissol el succinat de solifenacina en aigua, es va afegir carbonat de sodi i, després que la solució canviés de blanc lletós incolor, es va afegir acetat d'etil.A continuació, es va separar la capa d'acetat d'etil i es va evaporar el dissolvent per donar solifenacina.Dissoleu una quantitat adequada de solifenacina inetanol (l'etanol representa m 5% a la solució final) i després diluïu-lo amb aigua per preparar una solució amb una concentració de 0,008 mg/ml de solifenacina (amb la solució de succinat de solifenacina continguda a la solució igual que la solifenacina). concentració).
Resultats i discussió
··················································· ··
2.1 Capacitat d'adsorció de vials HPLC de diferents marques
Dispenseu la mateixa solució aquosa de succinat de solifenacina en vials de PP i es van injectar 3 marques de vials de mostreig automàtic a intervals en el mateix entorn, i es va registrar l'àrea del pic del pic principal.A partir dels resultats de la figura 2, es pot veure que l'àrea màxima dels vials de PP és estable i gairebé no hi ha canvis després de 44 h. Mentre que les àrees màximes de les tres marques de vials de vidre a 0 h eren més petites que les ampolles de PP , i l'àrea màxima continua disminuint durant l'emmagatzematge.
Figura 3 Canvis en les àrees màximes de solucions aquoses de solifenacina, àcid succínic i succinat de solifenacina emmagatzemades en vials de vidre i vials de PP
Per estudiar més aquest fenomen, la solifenacina, l'àcid succinat, les solucions aquoses de l'àcid de la solifenacina i el succinat en vials de vidre de les ampolles de PP del fabricant Band per investigar el canvi de l'àrea màxima amb el temps i, al mateix temps, el vidre
Es van acoblar de manera inductiva tres solucions en vials mitjançant un espectròmetre de masses Agilent 7800 ICP-MSPlasma per a l'anàlisi elemental.Les dades de la figura 3 mostren que els vials inGlass en medi aquós no van adsorbir l'àcid succínic, sinó que van adsorbir la base lliure de solifenacina i el succinat de solifenacina.Els vials de vidre adsorbeixen succinat.L'extensió de la linacina és més forta que la de la base lliure de solifenacina, en el moment inicial succinat de solifenacina i la base lliure de solifenacina en vials de vidre.Les proporcions de les àrees pics de les solucions contingudes a les ampolles de PP van ser de 0,94 i 0,98, respectivament.
En general es creu que la superfície del vidre de silicat pot absorbir una mica d'aigua, que una mica d'aigua combina amb Si4+ en forma de grups OH per formar grups silanol. En la composició del vidre d'òxid, els ions polivalents amb prou feines es poden moure, però els metalls alcalins (com ara Els ions de Na+) i de metalls alcalinotèrres (com el Ca2+) es poden moure quan les condicions ho permeten, especialment els ions de metalls alcalins són fàcils de fluir, poden intercanviar-se amb H+ adsorbit a la superfície del vidre i transferir-se a la superfície del vidre per formar grups silanol [3-4].Per tant, la concentració d'H + de l'augment pot promoure l'intercanvi iònic per augmentar els grups silanol a la superfície del vidre.La taula 1 mostra que el contingut de B, Na i Ca a la solució varia d'alt a baix.són l'àcid succínic, el succinat de solifenacina i la solifenacina.
mostra B (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
aigua 2150 3260 20 Sense detecció 1280 4520
Solució d'àcid succínic 3380 5570 400 429 1450 139720
Solució de succinat de solifenacina 2656 5130 380 Sense detecció 2250 2010
solució de solifenacina 1834 2860 200 Sense detecció 2460 Sense detecció
Taula 1 Concentracions elementals de solucions aquoses de succinat de solifenacina, solifenacina i àcid succínic emmagatzemades en vials de vidre durant 8 dies
A més, a partir de les dades de la taula 2 es pot comprovar que després d'emmagatzemar-lo en ampolles de vidre durant 24 h, el pH dissolt del líquid ha augmentat.Aquest fenomen és molt proper a la teoria anterior
Vial No. Índex de recuperació després d'emmagatzemar en vidre durant 71 h
(%) Taxa de recuperació després d'ajustar el PH
Vial 1 97,07 100,35
Vial 2 98,03 100,87
Vial 3 87,98 101,12
Vial 4 96,96 100,82
Vial 5 98,86 100,57
Vial 6 92,52 100,88
Vial 7 96,97 100,76
Vial 8 98,22 101,37
Vial 9 97,78 101,31
Taula 3 Situació de desorció del succinat de solifenacina després de l'addició d'àcid
Com que el Si-OH a la superfície del vidre es pot dissociar en SiO-[5] entre pH 2 ~ 12, mentre que la solifenacina es produeix N en un ambient àcid Protonació (el pH mesurat de la solució aquosa de succinat de solifenacina és de 5,34, el valor de pH de la solifenacina solució és 5,80), i la diferència entre les dues interaccions hidròfiles condueix a l'adsorció del fàrmac a la superfície del vidre (Fig. 3), la solifenacina s'adsorbeix cada cop més amb el temps.
A més, Bacon i Raggon [6] també van trobar que en solució neutra, els hidroxiàcids amb un grup hidroxil en la posició relativa al grup carboxil Les solucions salines poden extreure silici oxidat.A l'estructura molecular del succinat de solifenacina, hi ha un grup hidroxil en relació a la posició del carboxilat, que atacarà el vidre, s'extreu SiO2 i el vidre s'erosiona.Per tant, després de la formació de sal amb àcid succínic, l'adsorció de solifenacina a l'aigua és encara més evident.
2.2 Mètodes per evitar l'adsorció
Temps d'emmagatzematge pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Taula 2 Canvis de pH de solucions aquoses de succinat de solifenacina en ampolles de vidre
Tot i que els vials de PP no adsorbeixen succinat de solifenacina, però durant l'emmagatzematge de la solució al vial de PP, es generen altres pics d'impureses i la prolongació del temps d'emmagatzematge augmenta gradualment l'àrea del pic d'impureses, cosa que va provocar interferències en la detecció del pic principal. .
Per tant, cal explorar un mètode que pugui prevenir l'adsorció del vidre.
Preneu 1,5 ml de solució aquosa de succinat de solifenacina en un vial de vidre.Després de col·locar-se a la solució durant 71 h, les taxes de recuperació eren baixes.Afegiu àcid clorhídric 0,1 M, ajusteu el pH a uns 2,3, a partir de les dades de la taula 3. Es pot veure que les taxes de recuperació van tornar a nivells normals, cosa que indica que la reacció d'emmagatzematge d'adsorció es pot inhibir a un pH més baix.
Una altra manera és reduir l'adsorció afegint dissolvents orgànics.Fer 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitril es va preparar a una concentració de 0,01 mg/ml en succinat de solifenacina líquid.Les solucions anteriors es van posar en vials de vidre i vials de PP, respectivament.A temperatura ambient La seva estabilitat es va estudiar.La investigació va trobar que massa poc dissolvent orgànic no podria evitar l'adsorció, mentre que un excés de dissolvent orgànic donarà lloc a una forma de pic anormal del pic principal a causa de l'efecte del dissolvent.Només es poden afegir dissolvents orgànics moderats per evitar eficaçment l'àcid succínic. La solifenacina s'adsorbeix al vidre, afegir un 50% de metanol o etanol o un 30% ~ 50% d'acetonitril pot superar la feble interacció entre el fàrmac i la superfície del vial.
Vials de PP Vials de vidre Vials de vidre Vials de vidre Vials de vidre
Temps d'emmagatzematge 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Taula 4 Efectes de diferents dissolvents orgànics en l'adsorció d'ampolles de vidre
que el succinat de solifenacina es reté preferentment en solució.Taula 4 números
S'ha demostrat que quan el succinat de solifenacina s'emmagatzema en vials de vidre, s'utilitza
Després de diluir la solució de dissolvent orgànic de l'exemple anterior, el succinat als vials de vidre.L'àrea màxima de la linacina en 48 h és la mateixa que l'àrea màxima del vial de PP a les 0 h.Entre 0,98 i 1,02, les dades són estables.
Conclusió 3.0:
Diferents marques de vials de vidre per a l'àcid succínic de base feble La solifenacina produirà diferents graus d'adsorció, l'adsorció és causada principalment per la interacció de grups amina protonada amb grups silanol lliure.Per tant, aquest article recorda a les empreses de proves de drogues que durant l'emmagatzematge o l'anàlisi de líquids, assegureu-vos de prestar atenció a la pèrdua de fàrmacs, es pot investigar amb antelació el pH del diluent adequat o el pH del diluent adequat.Exemple així per a dissolvents ogànics per evitar la interacció entre fàrmacs bàsics i vidre, per tal de reduir el biaix de les dades durant l'anàlisi de fàrmacs i el biaix resultant en la investigació.
[1] Nema S, Ludwig JD.Formes farmacèutiques – medicaments parenterals: volum 3: normativa, validació i futur.3a ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.La durabilitat química de les ulleres K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.El pas determinant de la velocitat en la desalcalinització de vidres de silicat.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influence of pH and ionic force on IgG adsorption tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promoció de l'atac al vidre i la sílice de Citrateand
Altres anions en solució neutra.MELMELADA
Figura 4. Interacció entre el grup amino protonat de la solifenacina i els grups silanol dissociats a la superfície del vidre
Hora de publicació: 26-maig-2022